Verslag ASTM Cannabis kwaliteit workshop – Panel 2: Standaarden

Een kort verslag door Jef Martens over de ASTM workshop over medicinale cannabis kwaliteit en standaarden gehouden op 7 december 2022 met internationale sprekers.

0
medicinale cannabis LUMC chronische pijn Leids Universitair Medisch Centrum VWS jazz pharmaceuticals gw pharmaceuticals

Afgelopen 7 en 8 december nam ik deel aan een tweedaagse workshop over (medicinale) cannabis kwaliteit. Deze werd georganiseerd door de Amerikaanse standaarden vereniging voor testen en materialen (ASTM) en United States Farmacopee (USP).

De opzet is om in een vaste indeling verschillende sprekers van formaat cannabis kwaliteit te belichten. De indeling beslaat een presentatie van 15 minuten per spreker en discussie naderhand met vraag en antwoord van het publiek.

Op woensdag 7 december gingen de eerste twee panels van start. In dit tweede panel zijn er wederom internationale sprekers. Ze presenteren elk inhoud over standaarden in de medicinale cannabis productie. En wat de belangen zijn van stakeholders en kansen over het gelijktrekken van standaarden. Zie de tabel voor de sprekers van het tweede panel:

Spreker Land Instantie
Robin J. Marles, Ph.D. (host) Canada Health Canada
Nandu Samra, Ph.D. Verenigde Staten US Pharamacopeia
David Vaillencourt, MSc Verenigde Staten Vicevoorzitter ASTM Commissie Cannabis
Marco van de Velde, Ph.D. Nederland Bureau Medicinale Cannabis
Jayme Sanz-Biset, Ph.D. Frankrijk Europese Farmacopee (EDQM)

Health Canada

Robin Marles opende als gastheer van de sessie. Hij vroeg aandacht voor de klassen van standaarden: Documentatie standaarden en Referentie standaarden. Dit staat voor de manier waarop informatie over cannabis kwaliteit wordt beoordeeld en vastgelegd voor documentatie en bijvoorbeeld de materialen waarmee een vergelijking gedaan kan worden met geijkte machines en voorbeeldmateriaal van bekende sterkte.

Belangrijk is ook het sleutelconcept voor deze afspraken voor de workshop van deze dagen: harmonisatie. De quote van Robin doet ertoe: het is niet de bedoeling dat alle wet- en regelgeving hetzelfde is. Het gaat er om dat het op elkaar aansluit en harmonieus is. Ter illustratie een ‘Barbershop Harmony’ waarbij de personen niet dezelfde noten zingen, maar alles is wel in harmonie (en ja, er zit een eeuwigdurende meme in verstopt in dit voorbeeld…).

US Pharmacopeia

Spreker Nandu Sarma (Nandu is zijn verkorte naam, officieel Nandakumara Sarma) nam ons mee door de structuur van de US pharmacopeia. De standaarden die worden opgetekend door expert vrijwilligers worden door meer dan 140 landen toegepast.

Vandaag ging Nandu dieper in op enkele standaarden en resultaten van USP met betrekking tot medicinale cannabis. Centraal staat het naamgeven en definiëren van verschillende cannabissoorten, validatietechnieken en limietwaarden. Wanneer is welke plant herkenbaar als zijnde dat ene specifieke soort, hoe bepaal je dat en met welke technieken en materialen kun je dat vaststellen op een chemische wijze?

Je bereikt daarmee dat je voor de medische sector kwaliteit kan bepalen. Dat is van belang voor onder meer klinisch onderzoek en het bepalen van de effectiviteit bij ziektebeelden en bijvoorbeeld het vaak genoemde ‘entourage effect’ kwantificeren.

ASTM Commissie D37 Cannabis

David Vaillencourt, de organisator van deze workshop namens ASTM commissie D37, hield een presentatie over de organisatie van ASTM en de commissie D37. De ASTM maakt net als verschillende andere partijen standaarden.

David benoemde het stappenplan van het maken van een standaard. Het identificeren van een gebrek, opstellen van ‘work items’ in een takengroep, samenvoegen van work items naar een schets (draft standard). De draft wordt getoetst in een subcommissie en er wordt over de schets gestemd. Dan komt het nog eens tot stemming in een hoofdcommissie en daarna een publicatie. De deelnemers aan de commissies en werkgroepen zijn vertegenwoordigers uit alle stakeholder groepen.

Een van de belangrijke onderwerpen waar een standaard voor is opgezet, is bijvoorbeeld water residu in producten, gekend in Loss on Drying versus Water Activity. Beiden hebben een andere definitie en beschrijven daarom een ander deel van kwaliteit en diens impact op andere stoffen bij een product.

Zo zijn er meer standaarden die hij behandelt, waaronder

  • Een internationaal teken voor producten met cannabis ingrediënten die iemand kunnen beïnvloeden
  • Definities voor welke rollen welke handelingen in de zorg mogen doen met betrekking tot medicinale cannabis
  • Standaard test methoden voor het bepalen van cannabinoïden in vers of gedroogd plantmateriaal

Bureau Medicinale Cannabis

Marco van de Velde van Bureau Medicinale Cannabis (BMC) is daarna aan het woord. Hij bespreekt hoe het bureau is begonnen. Namelijk vanuit de vraag vanuit een patiëntenvereniging. Dit is in vele landen hoe medicinale cannabis is begonnen. Verder worden de taken en verantwoordelijkheden van het BMC besproken.

Het productieproces wordt in het tweede deel van de presentatie behandeld. BMC heeft verschillende functies uitbesteed, zie onderstaande tabel. Opmerkelijk record is dat er nog nooit een terugroepactie nodig is geweest in de afgelopen 20 jaar.

Functie Partner Kwaliteitssysteem
Kweek Bedrocan Good Agricultural Processes (GAP) & Good Manufacturing Practice (GMP)
Bestralen Steris GMP
Kwaliteitsbepaling Ofichem GMP
Verpakken Fagron GMP met FDA toezicht
Logistiek Fagron Good Distribution Practice (GDP)
Verkoop Apotheken NAN 2006/Professionele Standaard Farmaceutische Zorg

Bestralen cannabis FLOS

Voorbeeld van een microbiologie test zoals bij cannabis met een standaard Petrischaaltje waarin een periode een monster heeft gezeten en het resultaat aan microbiologische groei te zien is. Hoe meer/groter de gekleurde stippen, hoe meer bacteriën of schimmels.
Voorbeeld van een microbiologie test zoals bij cannabis met een standaard Petrischaaltje waarin een periode een monster heeft gezeten en het resultaat aan microbiologische groei te zien is. Hoe meer/groter de gekleurde stippen, hoe hoger de concentratie bacteriën of schimmels. Bron: Microbiologiaitalia.it

Ook wordt laten zien wat de impact van het bestralen van de cannabis is. Namelijk het sterk verminderen van bacteriële activiteit. Het bestralen wordt gedaan om het aantal ziektekiemen uit te sluiten of laag te houden. Zie onderstaande tabel voor het effect voor- en na bestraling van eenzelfde batch.

Variabele Voor bestraling Na bestraling
TAMC (lucht overdraagbare microben) 7,3 * 10^4 CFU/g < 33 CFU/g
TYMC (gist/schimmel sporen) 3,6 * 10^5 CFU/g < 7 CFU/g
Staphylococcus aureus Afwezig Afwezig
Pseudomonas aeruginosa Afwezig Afwezig
Gram negatieve bacteriën < 10 bacteriën /g Afwezig

Het bestralen kent kritiek. Van mensen uit de cannabiswereld en patiënten die eerder al cannabis zonder recept consumeerden. Bestralen met gammastralen vernietigt volgens hen niet alleen de microben en mogelijk aanwezige micro-organismen. Bestralen heeft ook invloed op de smaak en geur van het product.

Overeind blijft dat zonder bestralen een plantbereiding waarschijnlijk niet toegepast kan worden door mensen met een probleem met hun immuunsysteem. De meeste toegelaten behandelingsmethoden met cannabis zijn juist op deze groep patiënten gericht. Uit de ervaringen van de periode 2003-2022 blijkt het onmogelijk om te kweken zonder microbiologische verontreinigingen.

Huidige activiteiten

Om te zorgen dat kwaliteit goed in beeld blijft, is de aandacht voor het droogproces van belang, de omgeving van de kwekerij en het nemen van goede monsters. De uitdagingen voor de korte termijn zijn:

  • Opzet van de monografie van de Europese Farmacopee (in schets tot 31/12/2022)
  • Optimalisatie van cannabis FLOS homogeen maken
  • Afstemmen van afspraken over ‘wat is de GAP’ standaard voor cannabis FLOS.

Deze onderwerpen zorgen voor een stabiel medicinaal product, waarbij er aandacht is voor versheid en dat vrij is van verontreinigingen.

European Pharmacopeia (EDQM)

Jaume Sanz-Biset is de leider van het wetenschappelijke programma dat de monografie voor de Europese Farmacopee opstelt. Dat doet hij voor het Europese directoraat voor de kwaliteit van medicijnen en medicinale zorg (EDQM).

Met de Europese Farmacopee (Ph. Eur.) vaststelling wordt een dwingende kwaliteitsstandaard opgelegd, welke actief is in 39 lidstaten. De expertgroepen, 21 in totaal en 40 commissies beslaan meer dan 800 experts. Cannabis valt onder kruidengeneeskunde en kruidenpreparaten.

De definities en werkteksten die worden vastgelegd bestaan uit algemene opmerkingen tot aan individuele monografieën. Na algemene opmerkingen volgen algemene methoden zoals 6 algemene monografieën voor kruidenmedicijnen en essentiële oliën. De specifieke methoden beslaan onder andere 333 monografieën, waaronder rozemarijn extract en valeriaan tinctuur bereidingen. Voor medicinale cannabis wordt nu aan zo’n standaard voor FLOS gewerkt (registratie gratis maar verplicht).

Nieuwe standaard

In deze schets staan de voorgestelde standaard definities. Commentaren kunnen nog tot einde van het kalenderjaar ingediend worden, enkel wanneer je data als laboratorium of producent kunt overhandigen.

Type Inhoud
Afwijking cannabinoïden gehalte Maximaal 10% afwijking op labelwaarde (i.e. 15% +/- 1,5%)
Hoog THC-gehalte THC-gehalte tussen 10-30% droog gewicht
THC/CBD in verhouding THC- en CBD-gehalte tussen 3-15% droog gewicht
Hoog CBD type THC-gehalte max 1%, CBD tussen 5-20% droog gewicht

Verder worden er beschreven op welke wijze laboratorium opstellingen ingezet dienen te worden, welke type materialen toegepast moeten worden, welke handelingen verricht moeten worden, ijkmateriaal gemaakt of gekocht kan worden en instrumentarium afgelezen.

De richtlijnen voor grenswaarden van de verontreinigingen zijn ambitieus te noemen; deze zijn strikter dan nu in Nederland van toepassing zijn op bijvoorbeeld lood. Een oproep bij deze dus aan alle kwekers en laboratoria om te reageren! Ik eerder over mijn bezwaren over het verlagen van de grenswaarde van lood beschreven.

De laatste, belangrijke opmerking van Jaume is dat deze draftversie van de cannabis FLOS monografie niet op zichzelf staat. Dit steunt op al eerder vastgestelde teksten, definities en beschrijvingen die al van kracht zijn. Bijvoorbeeld de algemene monografie voor kruiden geneesmiddelen (1433) waar al regels voor pesticiden en microbiologische verontreinigingen staan.

Discussie

De discussie bleef kort. Gespreksleider Robin vatte enkele vragen uit de Q&A box samen en deze werden besproken. Het ging over meer cannabinoiden registeren opnemen in standaarden, evenals terpenen. David merkt op dat de grenswaarde nu ligt bij 10mg/g voor ingrediënten die op een etiket moeten.

Tweede discussiepunt is samen te vatten als de definitie van een soort, waarbij de fyto-chemische samenstelling nog niet eenduidig te bepalen is. Dat komt omdat er nog teveel variatie is in de plant en de soorten die toegepast worden nog niet zo lang bekend zijn.

Water is het derde discussiepunt, verschillen tussen ‘Loss on Drying’ en ‘Water activity’, waarbij aandacht gehouden moet worden voor de te communiceren volatiele deeltjes op het etiket en het moment van testen. Nandu merkte op dat de beoordeling het beste is om te doen ‘zoals de patiënt’ het product ontvangt (dus niet bij een tussengelegen productiestap, zoals na drogen red.).

Afsluitend werd nog kort gesproken over verontreinigingen. Er is voornamelijk een roep naar alternatieve (snellere red.) detectiemethoden van microbiologische en schimmel typische verontreinigingen. Er is nog een fundamenteel standpunt in te nemen of zuurvormen van cannabinoïden (THC-A, CBD-A, red.) gezien moeten worden als verontreinigingen.

Lees ook Jef zijn eerste deel van de ASTM workshop over regelgeving.